Roche dio a conocer los datos de tres estudios fase III de su medicamento en investigación OCREVUS® (ocrelizumab): OPERA I y OPERA II en esclerosis múltiple recurrente (EMR) y el estudio ORATORIO en esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP). Los datos mostraron reducciones consistentes y clínicamente significativas en los principales marcadores de la actividad y de la progresión de la enfermedad en comparación con Rebif® (interferón beta-1a) en la EMR y con placebo en EMPP.
De esta manera, se cumplió con el objetivo principal en los tres estudios, que incluía la reducción relativa de la tasa anualizada de recaídas en los estudios de EMR y en la reducción relativa en la progresión de discapacidad clínica sostenida durante por lo menos 12 semanas en el estudio de la EMPP. También se alcanzaron importantes objetivos secundarios en los tres estudios, incluyendo múltiples mediciones de progresión de la discapacidad y de la actividad de las lesiones cerebrales.
Los resultados se publicaron en la edición en línea del 21 de diciembre de 2016, de la publicación Revista de Medicina de Nueva Inglaterra (New England Journal of Medicine – NEJM, por sus siglas en inglés).
“Estas publicaciones que indican que las células B juegan un rol central en la esclerosis múltiple (EM) son el resultado de una larga colaboración entre la comunidad científica y la industria en beneficio de las personas con EM”, afirmó el Dr. Stephen Hauser, presidente del Comité de Dirección Científica de los estudios OPERA, director del Instituto Weill de Neurociencias (Weill Institute for Neurosciences) y presidente del departamento de Neurología en la Universidad de California, San Francisco. “En los estudios OPERA I y OPERA II de la EMR, OCREVUS redujo de manera consistente y significativa la actividad de la enfermedad y la progresión de la discapacidad frente al tratamiento estándar con dosis altas de interferón, demostrando un perfil de seguridad favorable. La consistencia de estos datos pioneros, el efecto observado en estos estudios clínicos y el perfil de seguridad favorable podrían respaldar el tratamiento temprano de la EM con un medicamento modificador de la enfermedad de alta eficacia.”
Los datos provenientes de dos estudios idénticos (OPERA I y OPERA II) en la EMR demostraron que OCREVUS fue superior a Rebif (interferón beta-1a) de alta dosis, una terapia bien establecida para la EM, en la reducción de los tres principales marcadores de la actividad de la enfermedad: recaídas (objetivo principal), progresión de la discapacidad y actividad de las lesiones cerebrales durante el período de tratamiento controlado de dos años.
En un estudio separado de la EMPP (ORATORIO), OCREVUS redujo de manera significativa el riesgo de discapacidad confirmada y de progresión sostenida durante por lo menos 12 semanas (objetivo principal) y 24 semanas (objetivo secundario clave) en comparación con el placebo. El tratamiento con OCREVUS fue también superior al placebo en otras mediciones clave de la progresión de la enfermedad en pacientes con EMPP, incluyendo el tiempo requerido para caminar 7,62 metros (25 pies), el volumen de las lesiones cerebrales crónicas y la pérdida de volumen cerebral.
“OCREVUS es el primer y único medicamento que reduce significativamente la progresión de la discapacidad física en la EM primaria progresiva en un estudio fase III a gran escala”, afirmó el Dr. Xavier Montalbán, presidente del Comité de Dirección Científica del estudio ORATORIO y profesor de Neurología y Neuroinmunología en el Hospital Universitario Valle de Hebrón, Instituto de Investigación y CEM-cat, Barcelona, España. “A lo largo de la última década, otras moléculas han intentado y fallado en demostrar eficacia en la EMPP, por lo que los resultados positivos de OCREVUS marcan un importante paso en la comprensión de esta forma altamente incapacitante de la enfermedad.”
El perfil de seguridad de OCREVUS se evaluó en los tres estudios fase III. En los estudios de EMR, la proporción de pacientes con eventos adversos serios e infecciones serias fue similar entre los grupos de tratamiento con OCREVUS y los tratados con interferón beta-1a. En el estudio de EMPP, la proporción de pacientes con eventos adversos y eventos adversos serios fue similar entre los grupos de tratamiento con OCREVUS y con placebo. Los análisis de seguridad continúan en los estudios de extensión abiertos tanto en la EMR como la EMPP.
Las solicitudes de autorización para la comercialización de OCREVUS presentadas para la EMR y la EMPP, han sido validadas y están actualmente bajo revisión de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) y de la Administración de Fármacos y Alimentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés). Como fue previamente anunciado, la FDA otorgó a OCREVUS la designación de revisión prioritaria con fecha de acción dirigida del 28 de marzo de 2017.
OCREVUS® es el nombre comercial presentado a las autoridades globales regulatorias para el medicamento en investigación ocrelizumab.
Estudios OPERA I y OPERA II en la EM recurrente
Los estudios OPERA I y OPERA II son estudios internacionales multicéntricos de fase III, aleatorizados, de doble ciego y con doble simulación, que evalúan la eficacia y seguridad de OCREVUS (600 mg administrados por vía de infusión intravenosa cada seis meses) en comparación con interferón beta-1a (44 mcg administrados por vía de inyección subcutánea tres veces por semana) en 1.656 personas con formas recurrentes de la EM. En estos estudios, la EM recurrente (EMR) se definió como EM recurrente remitente (EMRR) y EM progresiva secundaria (EMPS) con recaídas. Los objetivos de valoración primarios y secundarios clave fueron presentados previamente en 2015 en el congreso del Comité Europeo del Tratamiento e Investigación de la Esclerosis Múltiple (ECTRIMS, por sus siglas en inglés).
Los datos de los estudios fase III OPERA en pacientes con EM recurrentes mostraron:
- Una reducción relativa del 46 por ciento y del 47 por ciento, en la tasa anualizada de recaídas (ARR) en comparación con el interferón beta-1a, durante un período de dos años, en los estudios OPERA I y OPERA II, respectivamente (p<0,001 y p<0,001).
- Una reducción relativa del riesgo del 43 por ciento y del 37 por ciento, en la progresión de la discapacidad confirmada (CDP, por sus siglas en inglés) sostenida durante 12 semanas, en comparación con interferón beta-1a en los estudios OPERA I y OPERA II, respectivamente, según lo medido por la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (Expanded Disability Status Scale, EDSS) (p=0,01 y p=0,02).
- Una reducción relativa del riesgo del 43 por ciento y del 37 por ciento, en la CDP sostenida por 24 semanas, en comparación con el interferón beta-1a en los estudios OPERA I y OPERA II, respectivamente (p=0,03 y p=0,04).
- Una reducción relativa del 94 por ciento y 95 por ciento, en el número total de lesiones T1 con captación de gadolinio, en comparación con el interferón beta-1a en los estudios OPERA I y OPERA II, respectivamente (p<0,001 y p<0,001).
- Una reducción relativa del 77 por ciento y del 83 por ciento, en el número total de lesiones hiperintensas en T2 nuevas y/o con aumento de tamaño, en comparación con el interferón beta-1a en los estudios OPERA I y OPERA II, respectivamente (p<0,001 y p<0,001).
Como fuera previamente informado en la Reunión Anual de la Academia Americana de Neurología del 2016 (American Academy of Neurology, AAN), OCREVUS aumentó la proporción de pacientes que alcanzaron No Evidencia de Actividad de la Enfermedad (NEDA, por sus siglas en inglés) en un 64 por ciento y un 89 por ciento, en comparación con el interferón beta-1a a las 96 semanas en los estudios OPERA I y OPERA II, respectivamente (p<0,001 y p<0,001). El objetivo de valoración exploratoria se basa en una combinación de los tres marcadores mayores de la actividad de la enfermedad (recaídas, progresión de discapacidad y actividad en RMN inflamatoria y crónica) y proporciona una medición más comprehensiva de la actividad de la enfermedad y del efecto del tratamiento, que cualquier variable de valoración única.
En general, la proporción de pacientes en el grupo con OCREVUS con eventos adversos fue similar a la proporción con interferón beta-1a en ambos estudios (80,1 por ciento en el grupo con OCREVUS frente al 80,9 por ciento en el grupo con interferón beta-1a en el estudio OPERA I y 86,3 por ciento en el grupo OCREVUS frente al 85,6 por ciento en el grupo con interferón beta-1a en el OPERA II).
Los eventos adversos más frecuentes asociados con OCREVUS fueron las reacciones relacionadas con la infusión (34,3 por ciento de los pacientes que recibieron OCREVUS experimentaron por lo menos una reacción relacionada con la infusión frente al 9,9 por ciento del grupo con interferón beta-1a). La proporción de pacientes en el grupo con OCREVUS con eventos adversos serios, incluyendo infecciones serias, fue también similar a la del interferón beta-1a (6,9 por ciento en el grupo con OCREVUS frente al 7,8 por ciento en el grupo con interferón beta-1a en el OPERA I y 7,0 por ciento en el grupo con OCREVUS frente al 9,6 por ciento en el grupo con interferón beta-1a en el OPERA II).
Estudio ORATORIO en EMPP
ORATORIO es un estudio multicéntrico, internacional, fase III, aleatorizado, doble ciego, que evalúa la eficacia y seguridad de OCREVUS (600 mg administrados vía infusión intravenosa cada seis meses; administrados en dos infusiones de 300 mg con una diferencia de dos semanas) en comparación con el placebo en 732 personas con EMPP2. En contraste con los estudios OPERA I y OPERA II, en los cuales el período de tratamiento con código ciego se extendió por dos años, el período de tratamiento con código ciego en el estudio ORATORIO continuó más allá de ese plazo, hasta que todos los pacientes hubieran recibido por lo menos 120 semanas de tanto OCREVUS como del placebo, y una cantidad predefinida de eventos de progresión de discapacidad confirmada (CDP) fue alcanzada en general en el estudio. Los objetivos principales y secundarios clave del estudio fueron presentados, anteriormente, en el congreso de ECTRIMS de 2015.
Los datos del estudio fase III ORATORIO en pacientes con EM primaria progresiva demostraron:
- Una reducción relativa del riesgo del 24 por ciento, en la CDP sostenida durante por lo menos 12 semanas, en comparación con el placebo, según lo medido por la EDSS (p=0,03).
- Una reducción relativa del riesgo del 25 por ciento, en la CDP sostenida durante por lo menos 24 semanas, en comparación con el placebo (p=0.04).
- Una reducción relativa del 29 por ciento, en el tiempo requerido para caminar 25 pies (caminata de 25 pies o T25-FW) en comparación con el placebo durante 120 semanas (p=0,04).
- Una reducción del 3,4 por ciento, en el volumen total de las lesiones hiperintensas cerebrales en T2, en comparación con un 7,4 por ciento de aumento en los pacientes tratados con placebo durante 120 semanas (p<0,001).
- Una reducción relativa del 17,5 por ciento, en la tasa de pérdida de volumen cerebral total en comparación con placebo desde la semana 24 a la semana 120 (p=0,02).
En general, la proporción de pacientes en el grupo con OCREVUS con eventos adversos fue similar a la del grupo con placebo (95,1 por ciento frente al 90,0 por ciento, respectivamente); los eventos adversos más frecuentes asociados con OCREVUS fueron las reacciones relacionadas con la infusión (39,9 por ciento frente al 25,5 por ciento para el placebo). La proporción de pacientes en el grupo con OCREVUS con eventos adversos serios, incluyendo infecciones serias, fue también similar a la del placebo (20,4 por ciento frente al 22,2 por ciento, respectivamente).
